Sjors Scheres ha creato un algoritmo per esaminare in dettaglio le proteine ​​che causano malattie del cervello

Le prime immagini di questi accumuli nel cervello di un malato di Alzheimer furono scattate quasi un secolo fa

Se devo essere sincero, fondamentalmente vedo una scatola di blocchi in bianco e nero…

“SÌ, La vera magia avviene all’interno…Adesso è in funzione, quindi non possiamo guardarlo. Ma immaginatelo in questo modo: un braccio robotico tiene in posizione la griglia congelata e poi spara attraverso di essa tutti i tipi di elettroni. Possiamo quindi vedere queste immagini proteiche in 3D fino alla scala atomica su un computer. Il microscopio qui è appositamente posizionato al piano terra, su una spessa lastra di cemento: se lavori con precisione atomica, non vuoi vibrazioni indesiderate.

“Qui, ad esempio, vedete un bellissimo filo di proteina tau. Fibre allungate che sembrano abbastanza innocenti di per sé. Ma accumuli indesiderati di questi fili si verificano nel cervello dei pazienti affetti da Alzheimer. Sembrano differire nella forma dalle proteine ​​tau trovate nel cervello dei malati di Alzheimer. Nelle persone sane, in sezione trasversale ha una caratteristica forma a C: la “struttura dell’Alzheimer”.

Grazie a questo microscopio e al tuo algoritmo, possiamo studiare questa struttura in 3D?

“Le prime immagini di questi accumuli sono state scattate nel cervello di un malato di Alzheimer quasi un secolo fa, utilizzando la luce polarizzata. Successivamente, questi singoli filamenti sono stati studiati in modo più dettagliato utilizzando i raggi X e la microscopia elettronica ‘regolare’.” inizialmente è stato prodotto Precisione molto bassa. Non senza motivo è diventato il metodo blobologia Il nome della cosa. Ma intorno al 2013 si è verificata una rivoluzione decisionale. Da un lato, i rilevatori di elettroni sono diventati più precisi e, dall’altro, Relion ci ha permesso di realizzare per la prima volta buone immagini 3D delle proteine. Comprese le proteine ​​tau provenienti dal cervello di pazienti deceduti con Alzheimer.

Mio padre era un veterinario del villaggio e anch’io volevo diventarlo

Qual è la funzione delle proteine ​​tau?

“Nel cervello delle persone sane, sembrano garantire la stabilità dei microtubuli, che sono i tubi di trasporto nelle cellule. In linea di principio, i nostri geni determinano l’ordine degli amminoacidi, che a sua volta determina la struttura tridimensionale e la funzione degli proteine ​​finali. Ma a volte qualcosa va storto. Poi alcune proteine ​​si piegano.” “In una forma diversa, sembra che ci sia un effetto valanga in cui si incoraggiano altre proteine ​​a fare la stessa cosa. Alla fine si accumulano.”

Quindi l’Alzheimer non è l’unica malattia in cui le cose vanno male?

“Sorprendentemente, si vedono filamenti a forma di C di proteine ​​tau anche nell’encefalopatia traumatica cronica, una malattia in cui le cellule nervose muoiono a causa di lesioni cerebrali traumatiche ripetitive, ad esempio nei giocatori di rugby o nei pugili professionisti. Ma i filamenti a forma di C sono diversi in forma: “Sono meno chiusi di quanto lo siano nel morbo di Alzheimer. Ci sono anche malattie neurodegenerative in cui un’altra proteina causa problemi. Il morbo di Parkinson, per esempio. Le proteine ​​possono assumere forme diverse in diverse malattie.”

Il laboratorio MRC è costruito a forma di X – “un riferimento alla forma dei cromosomi”. È un istituto di ricerca di fama mondiale nel campo della biologia molecolare. Non è un caso che lo sviluppatore del vaccino AstraZeneca si stia trasferendo a Cambridge. “Adesso sono dall’altra parte della strada.” Sheris sale le scale fino all’ultimo piano. “Dal ristorante si può godere di una bellissima vista di Cambridge.”

Le Shires sono cresciute nel Limburgo settentrionale. “Mio padre era un veterinario del villaggio e anch’io volevo diventarlo. Ma quando fui selezionato per medicina veterinaria, decisi di studiare chimica. Mentre facevo il dottorato, lui voleva svelare la struttura di una proteina, ma la ricerca di laboratorio – proteine ​​depurative – non gli andava bene: “Molte assurdità. Poi ho iniziato a sviluppare software per aiutare a scoprire quelle strutture.

Possiamo già acquisire immagini di molecole proteiche solide con una risoluzione atomica di 0,1 nanometri

All’inizio lavoravo principalmente con i raggi X.

“Sì, ma era già automatizzato al punto che c’era poco da fare in termini di miglioramento del software. È stato allora che ho iniziato a concentrarmi sulla crio-EM. Questo metodo era ancora agli inizi.”

ma ora…

“…Anche gli squar di vent’anni fa avrebbero scoperto che questo non è abbastanza impegnativo, ahah. Sì, abbiamo fatto molta strada con la tecnologia crio-EM. Ma ci sono ancora sfide. Possiamo già scattare immagini di proteine ​​solide molecole con una risoluzione atomica di 0,1 nanometri.” Solo: la maggior parte delle proteine ​​sono molto mobili. Ecco perché ora vogliamo utilizzare l’intelligenza artificiale per garantire che queste molecole possano essere visualizzate anche a livello atomico. Allo stesso tempo, vogliamo rivelare le strutture proteiche delle malattie neurodegenerative in modo più dettagliato. Se riusciamo a ricreare queste strutture, speriamo che ciò porti a una migliore comprensione dei meccanismi molecolari dietro di esse e, chissà, questo potrebbe un giorno portare a una migliore diagnosi e trattamento.