Forse il nostro lontano antenato è andato in letargo: girovagando in autunno, senza alcun danno alla salute
Qual è la relazione tra letargo e obesità? Chiunque guardi alcune foto di scoiattoli di terra in autunno può conoscere la risposta. Molti mammiferi mangiano letteralmente durante l'autunno, poi restano senza cibo per mesi, scavando in sicurezza sottoterra e scivolando in qualcosa di più profondo del sonno.
Ma come possono questi animali non contrarre il diabete in autunno? Perché le loro arterie non si intasano e non hanno attacchi di cuore, come succede quando hanno un corpo a forma di botte? Questa è una domanda che preoccupa gli scienziati biomedici: chissà, la risposta potrebbe portare a nuovi trattamenti per l’obesità, il diabete e le malattie cardiovascolari.
“Gli ibertatori si trovano in famiglie di mammiferi completamente diverse”, afferma Katie Grabek, genetista e cofondatrice della società statunitense Fauna Bio. Lei conferma che i geni che controllano il letargo si trovano in tutti i mammiferi. Ciò include più di 900 geniCiò riguarda, tra le altre cose, l'equilibrio di insulina, proteine e urea. “Ecco perché crediamo che l'antenato comune dei mammiferi, compreso l'uomo, sia andato in letargo. E che i primi mammiferi sopravvissuti all'impatto di un meteorite, a differenza dei dinosauri, lo abbiano fatto grazie a una forma di ibernazione.”
Geni necessari
Quasi tutti i primati hanno perso la capacità di ibernare, ad eccezione di alcuni lemuri nani del Madagascar. “Ma abbiamo ancora i geni necessari”, dice Grabek. “Pensiamo che potremmo essere in grado di metterlo a frutto.”
Si riferisce allo sviluppo di farmaci per combattere l’obesità, il diabete e le malattie cardiovascolari. Questo è l’obiettivo di Fauna Bio, l’azienda da lei fondata nel 2018 insieme a due scienziati incontrati durante una ricerca post-dottorato presso la Stanford University (USA). Fauna Bio è ora l'unica azienda al mondo che studia la relazione tra letargo e obesità.
Per caso, Grabek finì per lavorare in un laboratorio con scoiattoli di terra. “Sono rimasta piuttosto sorpresa dagli estremi cambiamenti fisiologici che sperimentano nel corso dell'anno”, afferma. “Volevamo fare qualcosa in un contesto umano. Ecco perché abbiamo fondato Fauna Bio: una piattaforma per la ricerca genomica e la sperimentazione di promettenti farmaci candidati.
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Grabek ci tiene a parlare dei successi finora ottenuti: pubblicazioni in natura, Scienze E Rapporti cellulari, una prima serie di molecole promettenti. Ma prima vorrebbe raccontarci qualcosa di più sull'oggetto del suo studio: lo scoiattolo terrestre a tredici strisce. È un cugino dello scoiattolo terrestre artico e del siesel e del soeslik, due specie dell'Europa sudorientale. Tutti e tre sono in tinta unita, a differenza del loro cugino a tredici strisce.
Lo scoiattolo di terra a tredici strisce trascorre circa il 60% del suo tempo mangiando in estate e in autunno, dice Grabek. “Cresce” da 150 a 300 grammi. Questo aumento riguarda principalmente il grasso, non il tessuto muscolare. “Circa due settimane prima del letargo, in ottobre, smettono di mangiare, anche se c'è ancora cibo in abbondanza”, dice Grabek. “Non sappiamo esattamente quale sia il fattore scatenante. Sì, il loro 'orologio annuale' interno, che risponde in base alla durata del giorno e forse ai tempi grazie alla melatonina, i cui recettori si trovano nella ghiandola pituitaria, nel cervello, ma ciò non è mai stato dimostrato in termini di ibernazione.
Grabek vorrebbe sapere esattamente come funziona per applicarlo al contesto umano: esiste chiaramente un interruttore molecolare che garantisce che i mammiferi non sentano il desiderio di mangiare, forse anche quando sono a digiuno e c'è cibo disponibile. “Supponiamo di riuscire a trovare questo meccanismo e poi trovare le molecole che si legano ad esso”, immagina Grabek. “Questo potrebbe essere un passo per aiutare le persone a perdere peso.”
Man mano che le giornate si accorciano, la produzione dell'ormone stimolante la tiroide negli scoiattoli di terra diminuisce, anche nella ghiandola pituitaria. Questo ormone è un importante controllo del nostro metabolismo. Ci mette in modalità “on”. Se la produzione diminuisce, diventiamo meno attivi. “Questo accade anche con gli scoiattoli di terra”, continua Grabek. “Ma ciò che li fa andare in letargo è ancora un mistero.”
Non che Fauna Bio voglia mettere le persone in coma, per la cronaca. “Ma noi vogliamo davvero controllare il metabolismo attraverso i meccanismi dell’ibernazione e senza i terribili effetti collaterali di alcune pillole dimagranti commerciali”.
Gli scoiattoli di terra quindi “dormono” con una temperatura corporea compresa tra 3 e 4 gradi. La loro frequenza cardiaca scende da 200 a 300 battiti a soli cinque battiti al minuto. Ma questo è solo temporaneo. “Ogni due o tre settimane si svegliano all'improvviso. Nel giro di tre ore, il loro tasso metabolico aumenta di 235 volte, fino a tre o quattro volte il loro normale livello di veglia. “È come svegliare qualcuno da un sonno profondo e farlo immediatamente pedalare il Tour de France per le bici.” Dopo dodici ore di iperattività, gli scoiattoli di terra stanno di nuovo sonnecchiando. Il ciclista Mathieu van der Poel non ha bisogno di provarci.
Perché gli animali si svegliano sempre brevemente rimane un mistero. Tuttavia, non mangiano per metà giornata.
Cerca utilizzando l'intelligenza artificiale
Ma a quali domande importanti può rispondere la medicina umana? Grabek lo riassume facilmente: cosa causa questo intenso accumulo di grasso corporeo in estate e in autunno? Perché gli animali non sviluppano il diabete durante quel periodo? Cosa li fa smettere di mangiare all'improvviso? Come possono utilizzare solo grasso mentre dormono senza perdere massa muscolare, come le persone che seguono una dieta e non fanno esercizio fisico intenso? Come possono gli animali non subire danni cardiaci durante i periodi di intensa veglia, che richiedono enormi quantità di muscolo cardiaco, non solo una ma fino a 25 volte durante l'inverno?
Il team di Fauna Bio sta cercando di rispondere a tutte queste domande attraverso quella che viene chiamata trascrittomica: lo studio di quali geni vengono trascritti e quando. “In altre parole, quando sono attivi, in 22 tessuti di scoiattoli terrestri e durante tredici diverse fasi del ciclo annuale. Abbiamo confrontato questi dati con circa 452 genomi di mammiferi, di cui 65 di ibernazione, e con dati noti dalla ricerca umana che “È indica percorsi molecolari coinvolti in alcuni disturbi. Stiamo cercando una sovrapposizione in questo.”
Fauna Bio lo fa attraverso una piattaforma AI autosviluppata chiamata Convergence AI. Ciò non è adatto solo per la ricerca di piste nel campo delle malattie legate allo stile di vita, ma offre possibilità anche per malattie neurodegenerative come il Parkinson e l'Alzheimer, sottolinea Grabek.
Ci sono già accordi in fase di attuazione? Le molecole candidate potrebbero imitare la drammatica fisiologia degli scoiattoli terrestri negli esseri umani? Sì, dice con orgoglio Grabek: una piccola molecola è già emersa da una serie di molecole promettenti da una libreria chimica. Ma Grabek non può ancora determinare quale via metabolica influenza e quale processo influenza. Vuole rinunciare alla protezione contro l'ipertensione, la fibrosi (cicatrici nei polmoni) e le malattie cardiache. I test sui roditori mostrano che la molecola può prevenire e talvolta addirittura invertire questo danno. Questa molecola entrerà nella pipeline clinica entro la fine dell’anno. Fauna Bio ha recentemente firmato un accordo da 494 milioni di dollari (circa 450 milioni di euro) con la società farmaceutica statunitense Eli Lilly.
“Sì, Lily è fiduciosa”, dice Grabek con un ampio sorriso. “Anche noi. Non vedo motivo per cui non possiamo fare con il nostro metabolismo la stessa cosa di questi ibernati. Dopotutto, abbiamo i geni per farlo. Andare in bicicletta? No. Non farei cose in cui non credevo In.”
